Конъюгаты “антитело–лекарственное средство”
В первых иммуноконъюгатах, применявшихся в лечебных целях, использовались привычные химиоте-рапевтические агенты, однако вскоре стала очевидной необходимость использования более мощных агентов. В настоящее время к химиопрепара-там, используемым в изготовлении конъюгатов “антитело–лекарственное средство”, относятся калихеамицин и прозводные майтанзина, ауристатин и CC-1065 (табл. 1).
Таблица 1. Примеры цитотоксических препаратов, используемых для создания конъюгатов “антитело–лекарственное средство”.
Калихеамицин – противоопухолевое средство естественного происхождения, повреждающее ДНК, вырабатывается Micromonospora chinospora spp. calichensis. Поломки обеих цепочек ДНК происходят в результате связывания с малой кривой . Цитотоксическое действие калихеамицина в несколько тысяч раз мощнее доксорубицина, что делает его привлекательным объектом использования в составе конъюгата. Калихеамицин был конъюгирован с анти-CD33-моноклональным антителом гемтузумабом. Полученный иммуноконъюгат – гемтузумаб озогамицин –одобрен для лечения острого миелобластного лейкоза.
Майтанзин – антимитотический агент, блокирует сборку микротрубочек. Несмотря на то что майтанзин –крайне мощный цитотоксический агент, он продемонстрировал слабую активность в клинических исследованиях из-за ограниченности показаний. Чтобы конъюгировать майтанзин с МКАТ были получены его производные – майтанзиноиды, имеющие тиольные группы для создания дисульфидных связей . Итогом работы стала разработка препаратов DM1 – (N-метил-N- L-аланин эфир майтанзинола, аналог майтанзина) и DM4 –N-метил-N-(4-меркапто-4-метил-1-оксопропил) L-аланин эфир майтанзинола. Преимущества использования дисульфидных связей в иммуноконъюгатах заключаются в их стабильности в сыворотке при сохранении способности внутриклеточного выделения агента.
Цитотоксический агент ауристатин – синтетический аналог долостатина-10, пентапептидного продукта естественного происхождения, изолированного из морского беспанцирного моллюска Dolabella auricularia. Ауристатин действует за счет подавления полимеризации тубулина. Два производных ауристатина использовались для изготовления иммуноконъюгатов, проходивших клинические испытания . Речь идет о монометиле ауристатине Е (ММАЕ) и монометиле ауристатине фенилаланине (ММАF), которые могут присоединяться к моноклональным антителам при помощи гидрофильных связей, чувствительных к кислотности, или при помощи дипептидных связей, чувствительных к действию ферментов –протеаз.
Таблица 2. Иммуноконъюгаты в клинических исследованиях лечения сóлидных опухолей.
СС-1065 – антибиотик, выделенный из Streptomyces zelensis, действует за счет связывания малой кривой ДНК и алкилирования адениновых оснований. Цитотоксичность примерно в 1000 раз выше, чем у доксорубицина. Конъюгаты “антитело–лекарственное средство”, в которых используются синтетические аналоги СС-1065, в настоящее время проходят клинические испытания.
Стадии развития онкологического заболевания
В зависимости от прогрессирования заболевания происходит деление онкологии на стадии. При первой стадии опухоль достигает небольших размеров и находится в пределах органа, вторая стадия отличается от первой увеличением опухоли в размерах, третья стадия — прорастание раковых клеток в ближайшие ткани и лимфу, четвертая стадия представляет собой активное прогрессирующие развитие опухоли и метастазирование в отдаленные органы.
Все виды рака классифицируются по единой системе измерения патологического процесса в организме, которая помогает сравнивать значения центрам по борьбе с раком по всему миру. Буквенное и цифровое обозначение стадий онкологического заболевания раскрывается международной системой клинической классификацией рака, и имеет обозначение вне зависимости от вида рака. Для определения значений существует три критерия — величина раковой опухоли, метастазирование в лимфу и наличие метастазов в других органах.
Трастузумаб-DM1
Анти-HER2-препарат трастузумабDM1 – иммуноконъюгат МКАТ трастузумаба и майтанзиноида DM1, объединенных тиоэфировой связью . В исследованиях на клеточных культурах препарат продемонстрировал высокую активность в отношении клеточных линий с гиперэкспрессией HER2, но не в отношении клеточных линий с нормальной экспрессией HER2. Трастузумаб-DM1 также продемонстрировал противоопухолевую активность в отношении трастузумабрефрактерного РМЖ с гиперэкспрессией HER2 на ксенографтных моделях.
В 1-й фазе клинического исследования 24 больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и прогрессированием после лечения схемой, содержащей трастузумаб, получали лечение препаратом трастузумаб-DM1 с повышением дозы. Максимальная переносимая доза составила 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели. Препарат достаточно хорошо переносился. Отмечены токсические явления: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота; кардиотоксичность отсутствовала. Было зарегистрировано 6 случаев частичного регресса в группе из 16 пациентов, получавших лечение в дозе 2,4 или 3,6 мг/кг . На основе этих данных было разработано исследование 2-й фазы, в котором приняли участие 112 пациентов с прогрессированием на фоне анти-HER2-терапии, получавших лечебную химиотерапию. Из 107 больных, у которых оценивали эффективность лечения, у 41 отмечен частичный, у одной – полный регресс. Противоопухолевая активность наблюдалась также среди больных, ранее получавших лечение трастузумабом и лапатинибом .
Вторая фаза исследования препарата трастузумаб-DM1 проводилась также с участием больных метастатическим РМЖ с прогрессированием после лечения трастузумабом и лапатинибом, ранее получавших антрациклины, таксаны и капецитабин. В этой группе пациентов, ранее получавших многочисленные линии химиотерапии, применение трастузумаба-DM1 привело к объективному ответу в 32,7 % случаев. При этом 46,4 % больных оставались стабильными в течение 6 месяцев и более . Трастузумаб-DM1 относительно хорошо переносился. Не было зафиксировано дозолимитирующей кардиотоксичности. Такая высокая эффективность применения трастузумаба-DM1 больными, получавшими несколько линий лечебной химиотерапии с прогрессированием на фоне как трастузумаба, так и лапатиниба, является весьма впечатляющей.
В настоящее время проводится несколько клинических исследований, направленных на оценку эффективности трастузумаба-DM1 в лечении РМЖ. К ним относится исследование 2-й фазы – оценка эффективности трастузумаба-DM1 в качестве 1-й линии лечебной химиотерапии метастатического РМЖ по сравнению с сочетанием трастузумаба и доцетаксела. В качестве критерия оценки эффективности используется выживаемость без прогрессирования. Кроме того, в настоящее время ведется рандомизированное исследование 3-й фазы, в котором оценивают эффективность одного трастузумаба-DM1 по сравнению с комбинацией лапатиниб + капецитабин при лечении больных местнораспространенным или метастатическим РМЖ, ранее получавших таксаны и трастузумаб. В качестве критерия оценки эффективности используется выживаемость без прогрессирования. Эти и другие исследования препарата трастузумаб-DM1 помогут определить его роль в лечении РМЖ.
Профилактика онкологических заболеваний
Профилактика раковых заболеваний — это, в первую очередь, ведение здорового образа жизни. Отказ от употребления алкоголя, табакокурения, вредной и жирной пищи, активный образ жизни и спокойное нервное состояние.
Виды рака должны контролироваться на протяжении всей жизни с использованием скрининговых исследований. Из-за скрытого течения онкологического заболевания симптомы могут проявиться уже в запущенной стадии, когда лечение может быть малоэффективно. Поэтому профилактические обследования и внимательный подход к опасным симптомам помогут сохранить здоровье на долгие годы, а если болезнь все-таки наступила, особенно, если учтены все факторы риска, то это позволит подобрать правильный метод лечения для любого вида онкологического заболевания.
Основная задача ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России выполнение государственного задания по оказанию медицинской помощи гражданам Российской Федерации в лечении онкологических заболеваний. В ФБГУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и его филиалах: Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена (МНИОИ имени П.А. Герцена), Медицинском радиологическом научном центре имени А.Ф. Цыба (МРНЦ имени А.Ф. Цыба), Научно-исследовательском институте урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина (НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина) работает 520 высококвалифицированных врачей – докторов и кандидатов медицинских наук, 1250 – врачей ординаторов высшей и первой категории. Все они, а также исследователи, медицинские сёстры, санитары и многие другие работники обслуживают десятки тысяч пациентов. Ежегодно в ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России более восьми тысяч пациентов получают высокотехнологичную медицинскую помощь по государственным гарантиям. Более 14-ти тысячам пациентов проводятся хирургические операции, 12 тысяч — проходят курсы химиотерапии.
Желудочно-кишечный тракт
- Рак желудка
- Рак печени
- Рак пищевода
- Рак поджелудочной железы
- Рак толстой (ободочной) кишки
- Рак прямой кишки
- Забрюшинные опухоли
- Опухолевые поражения брюшины
- Перитонеальный канцероматоз
Мочеполовая система
- Рак почки
- Рак мочевого пузыря
- Рак предстательной железы
- Рак яичка
- Рак полового члена
- Опухоли надпочечника
- Рак верхних мочевыводящих путей
Верхние дыхательные пути и грудная клетка
- Рак молочной железы
- Рак легкого
- Опухоль средостения (рак тимуса)
- Рак бронхов (карцинома бронхов)
- Рак трахеи
- Карциноид дыхательных органов
Кроветворная и лимфатическая системы
- Обзор онкологических заболеваний крови
- Лимфома Ходжкина
- Неходжкинские Лимфомы
- Хронический лейкоз
- Множественная миелома
- Миелодиспластические синдромы
- Острый лейкоз
- Хронический миелолейкоз
Опухоли головного и спинного мозга
- Аденома гипофиза
- Глиомы и астроцитомы
- Каверномы
- Краниофарингиомы
- Медуллобластомы
- Менингиомы
- Метастазы рака и меланомы в головной мозг
- Хордомы
- Глиобластома головного мозга
Опухоли головы и шеи
- Рак языка
- Рак ротоглотки
- Опухоли полости носа и околоносовых пазух
- Рак щитовидной железы
- Рак гортани
- Рак гортаноглотки
- Рак слюнных желёз
Виды раковых заболеваний
Виды рака определяются в зависимости от множества факторов. Онкологическое заболевание классифицируется по нескольким критериям:
- по месту локализации опухоли;
- по типу ткани, в которой развиваются раковые клетки,
- по строению раковых клеток,
- по принципу деления,
- по сложности развития.
Виды рака разделяются по месту нахождения опухоли. То есть органе или системе, где он развивается.
Также виды онкологических заболеваний разделяются по типу ткани. Раковые клетки активно размножаются в мышечной, эпителиальной, костной, сосудистой, нервной и соединительной ткани. Развитие злокачественного образования в нескольких видах тканей называется сложным.
По строению клеток опухоли различают:
- карциному — рак в эпителии,
- лейкоз — развитие ракового процесса в кроветворной системе,
- меланому — рак кожи,
- саркому — рак в соединительной ткани,
- лимфому — рак в лимфатической системе,
- глиому — рак головного мозга и др.
По принципу деления раковых клеток разделяют виды клинического, морфологического и гистологического рака.
Аденокарцинома и плоскоклеточный рак — виды рака, которые встречаются чаще всего. Они возникают в щитовидной, поджелудочной и молочной железе, на шейке матки и легких.
Методы лечения онкологических заболеваний
В зависимости от вида онкологического заболевания подбираются методы лечения. Наиболее эффективным является комбинированный или комплексный подход к избавлению от недуга.
К основному и радикальному методу лечения относится — хирургическое вмешательство. Некоторые виды рака позволяют удалить опухоль внутри органа или вместе с ним. Но не всегда операция это выход и тогда подбираются другие методы лечения.
От вида онкологического заболевания назначается дополнительное лечение, такое как, лучевая терапия и прием химиопрепаратов.
Успешный исход лечения, может быть достигнут, если пациент настроен на лечение и соблюдение врачебных рекомендаций, профилактическим мерам и наблюдению у врача-онколога. Ранняя диагностика онкологического заболевания позволяет избежать усугубления состояния, восстановлению нормального течения жизни, а также избежанию возможности рецидива.
Заключение
МКАТ в настоящее время играют важную роль в лечении сóлидных опухолей. Обычно они применяются в комбинации с химио- или лучевой терапией, поскольку сами по себе обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Специфичность МКАТ при объединении их в конъюгаты с цитотоксическими препаратами, токсинами или радионуклидами позволяет добиваться таргетной доставки в опухолевые клетки. Несмотря на то что ранее иммуноконъюгаты не находили применения в клинике, совершенствование технологии их изготовления и использование более мощных цитотоксических агентов привели к разработке иммуноконъюгатов с улучшенными свойствами. И хотя на данный момент ни один из таких препаратов не одобрен для лечения сóлидных опухолей, многие из них проходят испытания в поздних фазах клинических исследований. Весьма вероятно, что в ближайшем будущем иммуноконъюгаты будут играть существенную роль в лечении больных негематологическими злокачественными опухолями.
Совершенствование технологии изготовления иммуноконъюгатов привело к разработке нескольких комплексов, обладающих достаточной безопасностью и выраженной противоопухолевой активностью на доклинических этапах исследования. Многие из этих вновь разработанных иммуноконъюгатов находятся на разных этапах клинических исследований – одни или в комбинации со стандартными химиотерапевтическими агентами. Результаты этих исследований станут определяющим фактором в решении вопроса: приносит ли адресная доставка лекарственных средств пользу больным с сóлидными опухолями?
